儿童崩解症是一种罕见的具有孤独症表型的儿童障碍,是专门针对孤独症、智力障碍儿童而设计的一种发展评估量表

“星星的孩子”,这是社会大众对孤独症儿童的称呼。“他们像星星,一星一世界,让地上的人无法企及”,但是,这样的理解是远不够的。孤独症的背后,是一个个怀有希望但又饱受艰辛的家庭,是父母对孩子未来的担忧和迷茫。在4月2日第九个“世界孤独症关注日”来临之际,在中国科学院上海神经科学研究所于翔研究员、仇子龙研究员与北京大学第六医院张岱教授的合作组织下,Neuroscience Bulletin 2017年第2期将刊发以“孤独症谱系障碍”为主题的专辑,从基础到临床,专家对这一疾病做了深入解读。

2月7日,国际精神疾病研究期刊《分子精神病学》在线发表了题为《孤独症相关的Dyrk1a无义突变影响神经元树突、树突棘生长及皮层发育》的研究论文。该研究由哈佛大学波士顿儿童医院、复旦大学教授吴柏林研究组与中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心仇子龙研究组合作完成。该研究首先在自闭症病人中筛查到DYRK1A基因的9个错义突变,其次通过构建突变型Dyrk1a并对其在细胞生长、皮层发育等过程中的功能作进一步研究,发现Dyrk1a在神经发育过程中扮演了重要角色,并且与自闭症相关的两个无义突变(R205X、E239X)导致了DYRK1A蛋白的功能缺失。此研究首次对DYRK1A这一重要自闭症候选基因的相关突变进行神经发育相关的功能研究,为深入研究DYRK1A基因功能及探索自闭症的致病分子细胞机理提供了重要基础。

2019年7月29日-31日,由中国残疾人康复协会孤独症康复专业委员会、北京市孤独症儿童康复协会主办的孤独症谱系及相关发育障碍儿童心理教育量表培训班在北大六院举办。来自北京、天津、河北、沈阳、山西、广州、山东等地区的相关领域医院、机构和学校26家单位老师共48名学员参加了培训。沈阳六一儿童医院也接到了邀请,院领导对此次培训高度重视,特委派本院荣誉院长、小儿神经内科专家曲凤媛参加培训。

esball世博 ,孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是一类多因素的神经系统发育障碍,其核心症状主要包括社会交流障碍、语言交流障碍和重复刻板行为。虽然早在1943年Leo Kanner医生就首先发现了11例极端孤独性的儿童并以此提出了孤独症的概念,然而,过去几十年间对于ASD病因的研究仍处于探索阶段。通过基因操作建立ASD动物模型对其深入研究功不可没。中国科学院上海神经科学研究所于翔研究团队在MECP2基因倍增和人染色体15q11-13倍增的ASD小鼠模型中发生截然不同的树突缺陷,前者存在树突棘修剪缺陷,后者显示树突棘形成缺陷。这些结果提示不同的ASD基因突变模型靶向神经环路发育的不同方面,并且显示了基因的拷贝数对于大脑发育和功能的重要性。杜克大学的姜永辉教授阐释了利用Cre/LoxP系统的基因操作工具以时间可控的方式在鼠类特定的脑区特定的细胞类型中诱导突变从而模拟ASD症状的一些实验发现。最近ASD研究的一个较大的进展莫过于建立了过表达MECP2基因的非人灵长类ASD模型。中国科学院上海神经科学研究所仇子龙研究员论述了利用非人灵长类动物模型来研究抑郁和焦虑行为的一些新发现,以及运用CRISPR-Cas9和TALEN等基因操作方法建立ASD的非人灵长类动物模型的技术进展。

自闭症是一种复杂的遗传性症候群和神经精神发育类疾病,多发于儿童早期,临床诊断由三个典型特征所判定,分别是社交障碍、重复刻板行为以及语言沟通障碍。目前没有有效的药物治疗方法。且近年来自闭症的患病率逐渐升高,引起社会各界广泛关注。关于自闭症的基础与临床研究以及相关动物模型的研究已成为当前医学与神经科学领域的热点之一。

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目前的研究显示,ASD是一类高度遗传性的发育障碍,具有极其复杂的遗传背景。来自北京大学的张嵘教授等总结了催产素和精氨酸升压素信号通路中的单核苷酸多样性与ASD的关系;上海交通大学医学院精神卫生中心杜亚松团队、北京大学张翼团队以及中国科学院上海神经科学研究所仇子龙团队合作研究发现,在一对患有儿童崩解症的兄弟中存在有遗传性的SGSH基因突变。儿童崩解症是一种罕见的具有孤独症表型的儿童障碍,两者具有一定程度的相通性。

目前已有的研究认为,与该病发生相关的遗传机制多元复杂,包括染色体异常、基因组上的大片段失衡或小片段拷贝数变异,以及单基因突变等。已报道有数百种基因可能与该病相关,但确认的仅数十种。其中位于第21号染色体上的DYRK1A基因即为近年来被识别的自闭症候选基因之一。该基因被大家所熟知是由于其在唐氏综合征中扮演了重要角色。之前的研究也多集中在该基因的三倍型与神经发育迟滞之间的关联性。但近来的外显子测序数据显示,自闭症病人也检测到DYRK1A基因的突变,因此,该基因与自闭症之间的相关程度如何,也成为了一个急需解答的科学问题。

由美国E.Schopler和R.J.Reichler编制的心理教育量表(Psycho-Educational Profile,简称PEP),是专门针对孤独症、智力障碍儿童而设计的一种发展评估量表,该量表中文修订第三版(简称C-PEP-3评估量表)自1994年开始修订已经历了二十多年跨学科团队的科学研究及临床应用,具有良好的效果和信度;建立了中国本土化的常模数据,并已得到相关教育部门及中残联的认可。

除了遗传因素,ASD的病因还包括环境因素,例如孕期用药史、孕期感染、免疫失调、炎症等。澳大利亚悉尼大学的Adam Guastella教授团队总结了免疫系统特别是细胞因子在ASD中的异常表现,认为可以将细胞因子用作生物标记分子来区分ASD的不同亚类。

为研究DYRK1A蛋白功能及自闭症相关突变的意义,研究人员构建了该基因的野生型、Dyrk1a_shRNA及九个突变型Dyrk1a的质粒。将其与对照组分别表达于小鼠皮层神经元细胞、大鼠海马神经元以及在体的胚胎期皮层细胞中,并观测各类型细胞对应的生长发育状态。

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近年来,ASD的发生率呈快速上升趋势,日益引起了社会的广泛关注。在我国国家卫生和计划生育委员会下,复旦大学附属儿科医院王艺教授与合作者的研究团队已经在8个城市组织开展了针对6-12岁儿童的孤独症流行病学调查。鉴于目前ASD的诊断主要是基于诊断量表,因此需要确定一种合适的中文筛查量表来开展这项调查。王艺教授通过研究,对中文翻译版的孤独症谱系评定量表进行了适当调整,形成了中文修订版的ASRS。与原中文未修订版相比,其区分效度(discriminate validity)相当,但是建构效度(construct validity)更优。上述工作对ASD流行病学调查在中国的开展是至关重要的。此外,复旦大学附属儿科医院徐秀教授和严卫丽教授进一步测试了中文修订版的ASRS,发现其在敏感度和特异性方面与同样广泛使用的社会反应量表(social responsiveness scale)不相上下,再次说明MC-ASRS可以用来在国内开展广泛的ASD筛查。

在培养的小鼠皮层神经元中,与对照组相比较,Dyrk1a野生型过表达的细胞表现出突起生长以及树突棘发育明显被抑制,同时,当本底DYRK1A被特异性敲减时也有类似被抑制表型的出现。三个错义突变型的表现与野生型相同。而两个无义突变(R205X、E239X)的过表达并没有改变神经元树突生长及树突棘发育,且与对照组表型类似。此外,为进一步了解Dyrk1a在皮层发育过程中的作用,研究者将野生型及R205X突变型过表达于胚胎14.5时期的小鼠皮层,至出生时对皮层神经元迁移情况作观察,发现野生型过表达会极大程度抑制神经元迁移,而R205X突变型则未影响该过程。说明Dyrk1a在神经元突起生长、树突棘发育以及皮层发育过程中起着重要作用,并且自闭症相关的无义突变导致了DYRK1A蛋白的功能缺失。

本次培训内容以孤独症谱系及相关发育障碍儿童心理教育量表的内涵分析、实操讲解、计分及画图方法为主,旨在提升孤独症教育及康复训练人员的评估技能,有效的开展孤独症儿童的个别化教育及训练工作为目的,加大预防力度等实际问题。

鉴于ASD发生率具有很强的性别偏向(在男孩中的发病率远高于女孩),中山大学第三附属医院邹小兵教授和邓红珠博士研究了我国ASD儿童在诊断和临床表型上的性别差异;另外,由于在ASD表型的背后除了有基因和分子方面的差别,还有脑结构和神经连接上的不同,徐秀教授在本专辑中总结了最近关于ASD儿童的MRI研究进展;北京大学张嵘教授和韩济生教授则研究了孤独症行为和精氨酸升压素水平以及脑区的结构和功能连接之间的联系。

此研究对自闭症候选基因DYRK1A在神经发育过程中的功能进行研究,揭示该基因的精确剂量对于正常的神经发育极其重要。此外,还对在自闭症患者中检测的该基因相关突变进行了功能研究,发现两个无义突变R205X、E239X影响了蛋白质功能,推测该突变可能与自闭症的发生相关。此研究首次对Dyrk1a在自闭症中的特异突变进行相关神经发育功能研究,检测到两个无义突变导致了蛋白的功能缺失,为之后深入研究DYRK1A蛋白功能以及其与自闭症相关的发病机理打下基础。

儿童孤独症谱系障碍也就是我们常说的自闭症,是一种严重的发育障碍性疾病,严重影响儿童的健康发展和日常生活。

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